Pareceres

Consulta nº 115.813/21

Assunto: Procedimento de Neuromodulação Transcraniana para pacientes com Alzheimer.

Relatores: Conselheira Maria Alice Saccani Scardoelli e Dr. Demétrio Ortega Rumi, membro da Câmara Técnica de Psiquiatria.

Ementa: A Estimulação Magnética Transcraniana (EMTr) como forma de tratamento clínico (não experimental) para a doença de Alzheimer (DA) ainda não dispõe de suficiente evidência científica por meio de estudos controlados e duplo cegos, portanto, não se recomenda seu uso.

A consulente, Dra. R.P.M., diretora técnica de Departamento Regional de Saúde de cidade do interior do Estado, solicita parecer do CREMESP quanto ao Procedimento de Neuromodulação Transcraniana para pacientes com Alzheimer a ser realizado em consultório particular, bem como os honorários praticados nesse tratamento experimental.

PARECER

Situação regulatória atual da EMTr no tratamento de transtornos neuropsiquiátricos:

Atualmente, no Brasil, a técnica é aprovada como alternativa terapêutica ou para pacientes diagnosticados com depressão unipolar refrataria à farmacoterapia, depressão bipolar e esquizofrenia com manifestações alucinatórias auditivas (refratárias à farmacoterapia antipsicótica), além de suporte no mapeamento cerebral em procedimentos neurocirúrgicos.

Dados de Literatura:

Nos últimos anos, a EMTr tem sido investigada de perto para avaliar seu potencial para modular as funções cognitivas na doença de Alzheimer (DA) (Birba, et al., 2017, Cheng, et al., 2017, Dong, et al., 2018) incluindo estudos de EMTr entre os pacientes com DA (doença de Alzheimer) para avaliar e atualizar a eficácia da intervenção de EMTr em comparação com controles sham.

A estimulação magnética transcraniana (EMT) é uma técnica de neuroestimulação não invasiva cada vez mais utilizada em pesquisas para aplicações clínicas. Para realizar a EMT, um campo magnético de até 2 Tesla é gerado em <1 ms. Este campo magnético é aplicado focalmente com uma bobina colocada na superfície do couro cabeludo no local de estimulação pré-estabelecido. A corrente elétrica ultrapassará um limiar fisiológico despolarizando os neurônios corticais alvo com raio de ação limitado a 2-3 centímetros que se propagará por meio de circuitos conectados ao local de estimulação (Chou, et al., 2015b, Liston, et al., 2014, Wang, et al., 2014).

Ao contrário da EMT de pulso único, a forma repetitiva padronizada (EMTr) pode produzir efeitos de longa duração na atividade neural e no comportamento (5 a 30 aplicações consecutivas podem resultar em efeitos de 4 a 12 semanas) além do período de estimulação (Chou, et al., 2015a, Fitzgerald, et al., 2006). Recentemente, essa capacidade de evocar mudanças na atividade neural embasou outras aplicações terapêuticas em neuropsiquiatria liberando, em 2008,os dispositivos EMT pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento clínico da depressão unipolar refratária.

Realizou-se revisão da literatura especializada desde 2005 com artigos pesquisados nas plataformas PubMed, Web of Science, Current Contents Connect e SciELO Citation.

Treze estudos foram selecionados por atenderem critérios como: desenho duplo-cego, multicêntrico, placebo controlado, "n" significativo, intervalo de confiança de 95%, alfa 5%, amostra homogênea, critérios de inclusão e exclusão, farmacovigilância, tipo de técnica de aplicação e protocolo da EMTr, publicação, citações e perfil das ferramentas de avaliação.

• Effects of low versus high frequencies of repetitive transcranial magnetic stimulation on cognitive function and cortical excitability in Alzheimer's dementia. Ahmed MA, Darwish ES, Khedr EM, El Serogy YM, Ali AMJ Neurol. 2012 Jan; 259(1):83-92.

• Distinct Pattern of Gray Matter Atrophy in Mild Alzheimer's Disease Impacts on Cognitive Outcomes of Noninvasive Brain Stimulation.
Anderkova L, Eliasova I, Marecek R, Janousova E, Rektorova I
J Alzheimers Dis. 2015; 48(1):251-60.

• Improved language performance in Alzheimer disease following brain stimulation. Cotelli M, Calabria M, Manenti R, Rosini S, Zanetti O, Cappa SF, Miniussi C J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011 Jul; 82(7):794-7.

• Transcranial magnetic stimulation improves naming in Alzheimer disease patients at different stages of cognitive decline.Cotelli M, Manenti R, Cappa SF, Zanetti O, Miniussi C.Eur J Neurol. 2008 Dec; 15(12):1286-92.

• Transcranial Magnetic Stimulation to Address Mild Cognitive Impairment in the Elderly: A Randomized Controlled Study.
Drumond Marra HL, Myczkowski ML, Maia Memória C, Arnaut D, Leite Ribeiro P, Sardinha Mansur CG, Lancelote Alberto R, Boura Bellini B, Alves Fernandes da Silva A, Tortella G, Ciampi de Andrade D, Teixeira MJ, Forlenza OV, Marcolin MA Behav Neurol. 2015; 2015():287843.

• Repetitive transcranial magnetic stimulation effects on brain function and cognition among elders with memory dysfunction. A randomized sham-controlled study.
Solé-Padullés C, Bartrés-Faz D, Junqué C, Clemente IC, Molinuevo JL, Bargalló N, Sánchez-Aldeguer J, Bosch B, Falcón C, Valls-Solé J Cereb Cortex. 2006 Oct; 16(10):1487-93.

• Repetitive transcranial magnetic stimulation improves cognitive function of Alzheimer's disease patients.
Zhao J, Li Z, Cong Y, Zhang J, Tan M, Zhang H, Geng N, Li M, Yu W, Shan P
Oncotarget. 2017 May 16; 8(20):33864-33871.

• Adjunctive treatment with high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation for the behavioral and psychological symptoms of patients with Alzheimer's disease: a randomized, double-blind, sham-controlled study.
Wu Y, Xu W, Liu X, Xu Q, Tang L, Wu S
Shanghai Arch Psychiatry. 2015 Oct; 27(5):280-8.

• Enhancing memory performance with rTMS in healthy subjects and individuals with Mild Cognitive Impairment: the role of the right dorsolateral prefrontal cortex.
Turriziani P, Smirni D, Zappalà G, Mangano GR, Oliveri M, Cipolotti L Front Hum Neurosci. 2012; 6():62.

• Repetitive transcranial magnetic stimulation for apathy in mild cognitive impairment: A double-blind, randomized, sham-controlled, cross-over pilot study.
Padala PR, Padala KP, Lensing SY, Jackson AN, Hunter CR, Parkes CM, Dennis RA, Bopp MM, Caceda R, Mennemeier MS, Roberson PK, Sullivan DH Psychiatry Res. 2018 Mar; 261():312-318.

• Repetitive transcranial magnetic stimulation effects on brain function and cognition among elders with memory dysfunction. A randomized sham-controlled study.
Solé-Padullés C, Bartrés-Faz D, Junqué C, Clemente IC, Molinuevo JL, Bargalló N, Sánchez-Aldeguer J, Bosch B, Falcón C, Valls-Solé J Cereb Cortex. 2006 Oct; 16(10):1487-93.

• Effects of low versus high frequencies of repetitive transcranial magnetic stimulation on cognitive function and cortical excitability in Alzheimer's dementia.
Ahmed MA, Darwish ES, Khedr EM, El Serogy YM, Ali AM J Neurol. 2012 Jan; 259(1):83-92.

• Non-invasive brain stimulation of the right inferior frontal gyrus may improve attention in early Alzheimer's disease: a pilot study.
Eliasova I, Anderkova L, Marecek R, Rektorova I J Neurol Sci. 2014 Nov 15; 346(1-2):318-22.

Discussão:

Apesar do tratamento com EMTr mostrar-se promissor na tentativa de melhorar algumas funções cognitivas em pacientes com DA quando adotados protocolos com estimulação de alta frequência em córtex dorso lateral pré-frontal esquerdo (DLPFC-L) ou  baixa frequência em córtex dorso lateral pré-frontal direito (DLPFC-R) e seus efeitos perdurarem por até 4 a 12 semanas (após 5 a 30 sessões diárias consecutivas), ainda existem limitações importantes para o uso de EMTr no tratamento da DA como um entendimento dos seus efeitos em curto, médio e longo prazos, alterações em potencial dos limiares convulsivos, uso em combinação com fármacos anticolinesterásicos e de outras classes, variabilidade interindividual em sua magnitude,  numerosas discrepâncias nos protocolos de estimulação e desenhos de estudo, seleção variada e indefinida das áreas estimuladas específicas e procedimentos de controle e mensuração além de métodos neuropsicológicos para avaliação de efeitos colaterais; pouco entendimento sobre o exato mecanismo de ação sobre a fisiopatologia da doença, melhor estágio da doença para receber o tratamento, necessidade de manutenção e sua periodicidade, reversibilidade dos efeitos, interferências em outros aspectos comportamentais falta de protocolos de estudo visando a inclusão de novas indicações além das já obtidas, estudos de registro fases I a III e dados de segurança e eficácia em populações  pelo protocolo (PP) e intenção de tratamento (ITT) submetidos à ANVISA e demais instancias regulatórias para apreciação.

Conclusão

A EMTr como forma de tratamento clínico (não experimental) para a doença de Alzheimer ainda não dispõe de suficiente evidência científica por meio de estudos controlados e duplo cegos, portanto, não se recomenda seu uso.

Este é o nosso parecer,

Conselheira Maria Alice Saccani Scardoelli

APROVADO NA REUNIÃO DA CÂMARA TÉCNICA DE PSIQUIATRIA REALIZADA EM 10.08.2021
APROVADO NA REUNIÃO DA CÂMARA DE CONSULTAS, REALIZADA EM 04.11.2021.
HOMOLOGADO NA 5.063ª  REUNIÃO PLENÁRIA, REALIZADA EM 11.11.2021.

Referências: 

1. Birba A, Ibanez A, Sedeno L, Ferrari J, Garcia AM, Zimerman M 2017. Non-Invasive Brain Stimulation: A New Strategy in Mild Cognitive Impairment? Front Aging Neurosci 9, 16.

2. Cheng CPW, Wong CSM, Lee KK, Chan APK, Yeung JWF, Chan WC 2017. Effects of repetitive transcranial magnetic stimulation on improvement of cognition in elderly patients with cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis. Int J Geriatr Psychiatry.

3. Dong X, Yan L, Huang L, Guan X, Dong C, Tao H, Wang T, Qin X, Wan Q 2018. Repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One 13, e0205704.

4. Chou YH, Hickey PT, Sundman M, Song AW, Chen NK 2015a. Effects of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on Motor Symptoms in Parkinson Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA neurology 72, 432-40.

5. Chou YH, You H, Wang H, Zhao YP, Hou B, Chen NK, Feng F 2015b. Effect of repetitive transcranial magnetic stimulation on fMRI resting-state connectivity in multiple system atrophy. Brain Connect 5, 451-9.

6. Liston C, Chen AC, Zebley BD, Drysdale AT, Gordon R, Leuchter B, Voss HU, Casey BJ, Etkin A, Dubin MJ 2014. Default mode network mechanisms of transcranial magnetic stimulation in depression. Biol Psychiatry 76, 517-26.

7. Wang JX, Rogers LM, Gross EZ, Ryals AJ, Dokucu ME, Brandstatt KL, Hermiller MS, Voss JL 2014. Targeted enhancement of cortical-hippocampal brain networks and associative memory. Science 345, 1054-7.

8. Fitzgerald PB, Fountain S, Daskalakis ZJ 2006. A comprehensive review of the effects of rTMS on motor cortical excitability and inhibition. Clin Neurophysiol 117, 2584-96.